Eucreas 50mg/ 850mg Filmomh Tabl 180

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen Eucreas is geen vervanger van insuline bij insulineafhankelijke patiënten en mag niet worden gebruikt bij patiënten met diabetes mellitus type 1. Lactaatacidose Lactaatacidose, een zeer zeldzame, maar ernstige metabole complicatie, treedt het vaakst op bij acute verslechtering van de nierfunctie of cardiopulmonale ziekte of sepsis. Accumulatie van metformine treedt op bij acute verslechtering van de nierfunctie en verhoogt het risico op lactaatacidose. In het geval van dehydratie (ernstige diarree of braken, koorts of verminderde vochtinname) dient metformine tijdelijk gestaakt te worden en wordt de patiënt aanbevolen contact op te nemen met een zorgverlener. Geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren (zoals antihypertensiva, diuretica en NSAIDs) dienen met voorzichtigheid gestart te worden bij patiënten die met metformine behandeld worden. Andere risicofactoren voor lactaatacidose zijn overmatig alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten en aandoeningen die geassocieerd worden met hypoxie, evenals gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die tot lactaatacidose kunnen leiden (zie rubrieken 4.3 en 4.5). Patiënten en/of verzorgers dienen geïnformeerd te worden over het risico op lactaatacidose. Melkzuuracidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn, spierkrampen, astenie en hypothermie gevolgd door coma. Bij mogelijke symptomen dient de patiënt te stoppen met het innemen van metformine en direct medische hulp te zoeken. Diagnostische laboratoriumbevindingen zijn een verlaagde bloed pH (< 7,35), een verhoogde plasmalactaatspiegel (>5 mmol/l) en een verhoogde 'anion gap' en lactaat/pyruvaatverhouding. Toediening van joodhoudende contrastmiddelen Intravasculaire toediening van joodhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrastgeïnduceerde nefropathie, met accumulatie van metformine en een verhoogd risico op lactaatacidose als gevolg. Metformine dient gestaakt te worden voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend onderzoek en niet te worden hervat tot ten minste 48 uur daarna, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is geëvalueerd en stabiel is bevonden, zie rubrieken 4.2 en 4.5. Patiënten met een bekende of vermoede mitochondriale ziekte Bij patiënten van wie bekend is dat ze een mitochondriale ziekte hebben, zoals het MELAS-syndroom (mitochondriale encefalopathie met lactaatacidose en beroerteachtige episodes) en van moederszijde geërfde diabetes en doofheid (maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), wordt metformine niet aanbevolen vanwege het risico op exacerbatie van lactaatacidose en neurologische complicaties die kunnen leiden tot verergering van de ziekte. Bij tekenen en symptomen die het MELAS-syndroom of MIDD doen vermoeden na inname van metformine, moet de behandeling met metformine onmiddellijk worden gestaakt en moet onmiddellijk een diagnostische evaluatie plaatsvinden. Nierfunctie De GFR dient te worden bepaald voor aanvang van de behandeling en regelmatig daarna, zie rubriek 4.2. Metformine is gecontraïndiceerd bij patiënten met GFR <30 ml/min en dient tijdelijk gestaakt te worden bij omstandigheden die de nierfunctie veranderen, zie rubriek 4.3. Het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen beïnvloeden, kunnen resulteren in een significante hemodynamische verandering, of kunnen het niertransport remmen en de systemische blootstelling aan metformine verhogen. Deze geneesmiddelen dienen met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubriek 4.5). Leverfunctiestoornissen Patiënten met leverfunctiestoornissen, waaronder patiënten met ALT of AST > 3x ULN voorafgaand aan de behandeling, mogen niet met Eucreas behandeld worden (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.8). Leverenzymcontrole Zeldzame gevallen van leverdysfunctie (waaronder hepatitis) zijn gemeld met vildagliptine. In deze gevallen waren de patiënten over het algemeen asymptomatisch zonder klinische gevolgen en de testresultaten van de leverfunctie bereikten weer normale waarden na het staken van de behandeling. Leverfunctietests (LFTs) dienen uitgevoerd te worden voordat wordt gestart met de behandeling met Eucreas om de uitgangswaarde van de patiënt te bepalen. De leverfunctie moet gevolgd worden tijdens de behandeling met Eucreas, met een interval van drie maanden, gedurende het eerste jaar en periodiek daarna. Bij patiënten die verhoogde transaminasespiegels ontwikkelen, dient een tweede leverfunctietest te worden uitgevoerd voor een bevestiging van het resultaat en daarna moeten regelmatig LFTs worden uitgevoerd totdat de afwijkingen weer zijn genormaliseerd. Indien een AST- of ALT- verhoging van driemaal ULN of hoger aanhoudt, wordt aanbevolen de behandeling met Eucreas stop te zetten. Patiënten die geelzucht of andere tekenen die kunnen wijzen op leverdysfunctie ontwikkelen, dienen de behandeling met Eucreas te staken. Na het stoppen van de behandeling met Eucreas en LFT-normalisatie mag de behandeling met Eucreas niet herstart worden. Huidaandoeningen In niet-klinisch toxicologisch onderzoek met vildagliptine zijn bij apen huidlesies, waaronder blaarvorming en ulceratie in de extremiteiten, gemeld (zie rubriek 5.3). Hoewel in klinisch onderzoek bij mensen geen hogere incidentie van huidlesies is waargenomen, is slechts beperkt ervaring opgedaan bij patiënten met diabetische huidcomplicaties. Daarnaast zijn er postmarketingmeldingen van bulleuze en exfoliatieve huidlaesies. Daarom wordt controle op huidaandoeningen, zoals blaarvorming en ulceratie, aanbevolen in lijn met de standaardzorg voor de diabetespatiënt. Acute pancreatitis Het gebruik van vildagliptine is geassocieerd met het risico dat zich acute pancreatitis ontwikkelt. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de karakteristieke klachten van acute pancreatitis. Als pancreatitis wordt vermoed, moet de behandeling met vildagliptine worden gestopt; als acute pancreatitis wordt bevestigd, moet behandeling met vildagliptine niet opnieuw worden gestart. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van acute pancreatitis. Hypoglykemie Van sulfonylurea is bekend dat deze hypoglykemie veroorzaken. Patiënten die vildagliptine krijgen in combinatie met een sulfonylureum kunnen een verhoogd risico hebben op hypoglykemie. Daarom kan een lagere dosis van sulfonylureum worden overwogen om het risico van hypoglykemie te verlagen. Chirurgie Metformine moet tijdens een chirurgische ingreep onder algehele, spinale of epidurale anesthesie worden stopgezet. De behandeling mag niet eerder dan 48 uur na chirurgie of hervatting van orale voeding hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden.

Behandeling van type-2-diabetes mellitus

• bij volwassen patiënten bij wie onvoldoende glykemische controle wordt verkregen met oraal metformine alleen met de maximaal verdraagbare dosis of die al behandeld worden met de combinatie vildagliptine en metformine als afzonderlijke tabletten
• in combinatie met een sulfonylureum (d.w.z. een drievoudige combinatietherapie), als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging bij volwassen patiënten die onvoldoende zijn gereguleerd met metformine en een sulfonylureum
• in drievoudige combinatietherapie met insuline als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging om de glykemische controle bij volwassen patiënten te verbeteren wanneer een stabiele dosis insuline en metformine alleen niet zorgen voor adequate glykemische controle

De werkzame stoffen in dit middel zijn vildagliptine en metformine (in de vorm van metforminehydrochloride). - Elke Eucreas 50 mg/850 mg filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 850 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 660 mg metformine). - Elke Eucreas 50 mg/1000 mg filmomhulde tablet bevat 50 mg vildagliptine en 1000 mg metforminehydrochloride (overeenkomend met 780 mg metformine). - De andere stoffen in dit middel zijn hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, hypromellose, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172), macrogol 4000 en talk.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er zijn geen officiële interactieonderzoeken uitgevoerd met Eucreas. De volgende paragrafen zijn gebaseerd op informatie die beschikbaar is over de afzonderlijke werkzame bestanddelen.

Vildagliptine Vildagliptine geeft een lage kans op interacties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen. Aangezien vildagliptine geen substraat van het cytochroom P (CYP) 450-enzym is en CYP450- enzymen niet remt of induceert, is interactie onwaarschijnlijk met actieve stoffen die substraten, remmers of induceerders van deze enzymen zijn. De resultaten van klinische onderzoeken uitgevoerd met de orale antidiabetica pioglitazon, metformine en glyburide in combinatie met vildagliptine, toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties in de doelgroep. Geneesmiddeleninteractieonderzoeken met digoxine (P-glycoproteïne substraat) en warfarine (CYP2C9 substraat) bij gezonde proefpersonen toonden geen klinisch relevante farmacokinetische interacties na gelijktijdige toediening met vildagliptine. Er zijn geneesmiddeleninteractieonderzoeken met amlodipine, ramipril, valsartan en simvastatine bij gezonde proefpersonen uitgevoerd. In deze onderzoeken zijn geen klinisch relevante farmacokinetische interacties waargenomen na gelijktijdige toediening met vildagliptine. Dit is echter niet voor de doelgroep vastgesteld. Combinatie met ACE-remmers Er kan een verhoogd risico op angio-oedeem zijn bij patiënten die gelijktijdig ACE-remmers innemen (zie rubriek 4.8). Zoals ook voor andere orale antidiabetica geldt, kan de hypoglykemische werking van vildagliptine verminderd worden door bepaalde actieve bestanddelen waaronder thiaziden, corticosteroïden, schildkliermiddelen en sympathicomimetica. Metformine Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen Alcohol Alcoholintoxicatie is geassocieerd met een verhoogd risico op lactaatacidose, met name in het geval van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie. Joodhoudende contrastmiddelen Metformine moet voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend onderzoek stopgezet worden en mag pas ten minste 48 uur erna hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Combinaties die voorzorgsmaatregelen voor gebruik vereisen Sommige geneesmiddelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, wat het risico op lactaatacidose kan verhogen, bijv. NSAIDs, inclusief selectieve cyclo-oxygenase (COX) II remmers, ACE remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten en diuretica, met name lisdiuretica. Wanneer dergelijke middelen gestart worden in combinatie met metformine, is zorgvuldige monitoring van de nierfunctie noodzakelijk. Glucocorticoïden, bèta-2-agonisten en diuretica hebben een intrinsieke hyperglykemische activiteit. De patiënt moet geïnformeerd worden en de bloedglucosecontrole moet frequenter worden uitgevoerd, in het bijzonder aan het begin van de behandeling. Indien nodig kan de dosis van Eucreas worden aangepast gedurende de gelijktijdige therapie en na het staken van de behandeling met Eucreas. "Angiotensin converting enzyme"-remmers (ACE-remmers) kunnen de bloedglucosespiegel verlagen. Als dit nodig is, moet de dosis van het antihyperglykemisch geneesmiddel worden aangepast tijdens de behandeling met het andere geneesmiddel en na het staken hiervan.

Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die interfereren met gemeenschappelijke renale tubulaire transportsystemen die betrokken zijn bij de renale eliminatie van metformine (bijv. organische kationische transporter-2 [OCT2] / multidrug en toxine-extrusie [MATE]-remmers zoals ranolazine, vandetanib, dolutegravir en cimetidine) kan de systemische blootstelling aan metformine verhogen.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De veiligheidsgegevens zijn verkregen van in totaal 6.197 patiënten die met vildagliptine/metformine werden behandeld in gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken. Van deze patiënten kregen 3.698 patiënten vildagliptine/metformine en 2.499 patiënten kregen placebo/metformine. Er zijn geen therapeutische klinische onderzoeken uitgevoerd met Eucreas. Echter, de bio-equivalentie van Eucreas met gelijktijdig toegediend vildagliptine en metformine is aangetoond (zie rubriek 5.2). Het merendeel van de bijwerkingen was mild en van voorbijgaande aard en stopzetting van de behandeling was niet noodzakelijk. Er werd geen relatie gevonden tussen bijwerkingen en leeftijd, etniciteit, duur van de blootstelling of dagelijkse dosis. Het gebruik van vildagliptine wordt in verband gebracht met het risico op het ontwikkelen van pancreatitis. Lactaatacidose is gemeld na het gebruik van metformine, vooral bij patiënten met een onderliggende nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4). Overzicht van de bijwerkingen in tabelvorm De bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten die vildagliptine kregen in dubbelblinde klinische onderzoeken als monotherapie en als combinatietherapieën worden hieronder gerangschikt volgens systeem/ orgaanklasse en absolute frequentie. De frequenties zijn gedefinieerd als zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tabel 1 Bijwerkingen gemeld bij patiënten die vildagliptine en metformine kregen (als monotherapie of als vaste dosiscombinatie), of in combinatie met andere antidiabetica, in klinische onderzoeken en postmarketingervaring Systeem/ orgaanklasse - bijwerking Frequentie Infecties en parasitaire aandoeningen Ontsteking van de bovenste luchtwegen Vaak Nasofaryngitis Vaak Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hypoglykemie Soms Verlies van eetlust Soms Daling van vitamine B12-absorptie en lactaatacidose Zeer zelden* Zenuwstelselaandoeningen Duizeligheid Vaak Hoofdpijn Vaak Tremor Vaak Metaalachtige smaak Soms Maagdarmstelselaandoeningen Braken Vaak Diarree Vaak Misselijkheid Vaak Gastro-oesofageale reflux Vaak Flatulentie Vaak Constipatie Vaak Pijn in buik en bovenbuik Vaak Pancreatitis Soms Lever- en galaandoeningen Hepatitis Soms Huid- en onderhuidaandoeningen Hyperhidrosis Vaak Pruritis Vaak Huiduitslag Vaak Dermatitis Vaak Erytheem Soms Urticaria Soms Exfoliatieve en bulleuze huidlaesies, waaronder bulleus pemfigoïd Niet bekend† Cutane vasculitis Niet bekend† Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Artralgie Vaak Myalgie Soms Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Asthenie Vaak Vermoeidheid Soms Koude rillingen Soms Perifeer oedeem Soms

- Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen
- Diabetische ketoacidose of precoma diabeticum
- Nierfalen of nierfunctiestoornissen, gedefinieerd als een creatinineklaring < 60 ml/min
- Acute aandoeningen die de nierfunctie kunnen aantasten, bijvoorbeeld:
- dehydratie,
- ernstige infecties,
- shock,
- intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen.
- Acute of chronische ziekten die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, bijvoorbeeld:
- hartfalen of respiratoir falen,
- recent myocardinfarct,
- shock.
- Leverfunctiestoornissen
- Acute alcoholvergiftiging, alcoholisme
- Borstvoeding

Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Eucreas bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek met vildagliptine is reproductietoxiciteit gebleken bij hoge doseringen. Uit experimenteel onderzoek met metformine bij dieren is geen reproductietoxiciteit gebleken. Bij experimenteel onderzoek naar vildagliptine en metformine bij dieren zijn geen aanwijzingen gevonden voor teratogeniciteit, maar wel foetotoxische effecten bij maternotoxische doses (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Eucreas mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Borstvoeding In dierexperimentele onderzoeken is uitscheiding van zowel metformine als vildagliptine in de melk waargenomen. Het is niet bekend of vildagliptine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het is wel bekend dat metformine in de moedermelk bij de mens in kleine hoeveelheden wordt uitgescheiden. Vanwege zowel het potentiële risico op hypoglykemie bij neonaten, gerelateerd aan metformine als het gebrek aan gegevens over vildagliptine bij de mens, mag Eucreas niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven (zie rubriek 4.3). Vruchtbaarheid Er is voor Eucreas geen onderzoek gedaan naar het effect op de vruchtbaarheid bij de mens (zie rubriek 5.3).

Volwassenen

• Begindosis: 50 mg/850 mg of 50 mg/1000 mg; 2 x daags, 1 tablet 's ochtends en de andere 's avonds
• Onderhoudsdosis: 100 mg vildagliptine plus 2000 mg metforminehydrochloride
• Doses > 100 mg vildagliptine worden niet aanbevolen

Toedieningswijze

• Inname tijdens of onmiddellijk na de maaltijd kan de gastrointestinale symptomen geassocieerd met metformine verminderen